더 빠른 경피 흡수력을 위해서! (Feat.화장품 개발 경향)

전편에서는 피부의 구조와 특성에 대해 소개하면서 경피도포제가 피부에 대한 최적의 투과력 및 흡수력을 지니기 위한 조건들에 대해 기술하였다.

그와 함께 물과 기름이 섞여서 콜로이드* 상태로 균일하게 분산되어 있는 에멀젼 제형에 대해 간략하게 언급했다.

*콜로이드 : 혼합물의 일종으로 정상적인 용질 입자보다 큰 1 nm~1,000 nm 사이의 크기를 가진 입자들이 다른 물질에 분산(dispersing)되어 있는 상태로서 용질이 용매에 완전히 녹아있는 용액과 달리, 입자가 균일하게 퍼져 용매 속에 떠 다니는 양상을 보인다.

이번글에서는 경피 흡수 촉진을 끌어올리기 위한 여러 최신 개발 경향에 대해 소개하도록 하겠다.

전편에서 언급한 각질층의 투과 조건은 다음과 같다.^​1

- 투과 시키려는 물질의 분자량이 500 dalton 혹은 500 nm 이하

- 에멀젼 타입일 것 (친유성/친수성 분배계수 1이상, 3이하 정도)

- Oil in water(O/W) 제형

에멀젼 제형의 경우 성상에 따라 oil in water(O/W)와 water in oil(W/O) 제형으로 나누는데, 이는 물과 기름을 어떻게 섞었는지에 따라 구별된다. O/W 제형이냐 W/O제형이냐에 따라 친유성/친수성 분배계수 값도 달라진다.^​2 O/W 제형의 경우 친유성 입자가 콜로이드 형태로 물 용매 속에 존재하는 것을 말하며, W/O제형의 경우 O/W 제형과 반대로 친수성 입자가 콜로이드 형태로 기름 용매 속에 존재하는 것을 말한다.

O/W 제형의 경우 피부에 직접 접촉하는 외상이 친수성이기 때문에 가벼운 사용감을 가지지만 유지력이 낮으며, W/O제형의 경우 피부에 직접 접촉하는 외상이 친유성이기 때문에 사용감은 다소 무겁지만 우수한 보습 효과를 보여 준다.^​2

하지만, 단순히 에멀젼 기법만으로는 경피 흡수 촉진을 향상시키기에 한계가 있기에 2000년대 초반에 여러 전기적인 방법으로 경피 흡수 촉진을 시키는 방법들이 고안되었다.

● 다양한 경피 흡수력 촉진 방법 개발 

1. 휴대용 피부 기기

피부에 전위차를 주어 이온성 성분의 피부 투과를 증가시키는 iontophoresis가 있는데, 이는 주로 아스코르빈산 등의 비타민 성분을 피부에 훨씬 더 용이하게 흡수 시키는 목적으로 개발된 제품으로 마이너스 전극을 피부에 대고, 플러스 전극을 손에 쥔 상태에서 전류를 흘리면 마이너스 전극에서의 반발력으로 이온화된 성분이 피부 심층부까지 침투되는 원리로 작동한다.^​3

초음파를 이용하여 목적하는 성분을 세포막을 통과하여 피부 심층부에 침투하게 해주는 sonophoresis는 초음파의 공동현상을 이용하여 세포막 사이의 작은 공간을 형성하여 원하는 성분을 침투시키는 방법이다. 저주파 영동 초음파의 경우 출력이 낮기 때문에 휴대용 기기로도 개발이 가능하다. 또한 초음파의 주파수에 따라 얻을 수 있는 피부의 효과가 다르며, 고강도 집속 초음파(HIFU)의 경우 치료용으로 쓰인다.^​5 

2. 고전압 electroporation 피부 기기

고전압을 이용한 약물침투법인 electroporation은 원래 세포막에 고전압을 가했을 때 세포막 및 세포간 밀착이 느슨해지는 원리를 차용하여 피부 각질층에 미세한 구멍을 열어 이를 통해 목적하는 성분을 침투시키는 원리이다.

피부 electroporation은 이온화 할 수 없는 성분을 피부 심층부로 침투시킬 수 있다는 장점을 가지고 있다. 하지만, 휴대용 장비로의 개발엔 출력의 한계가 있는 것이 단점이다.^​4

3. 마이크로 니들

2005년 이후 물리적인 방법 중 가장 많은 경피 흡수 촉진을 시키기 위해 개발된 도구이자 기법은 바로 마이크로 니들이다.

이 방법은 20만개 이상의 미세한 바늘이 규칙적으로 배열된 기구로 피부에 매우 미세한 구멍을 만들어 유효 성분을 효과적으로 피부 심층부에 흡수될 수 있도록 도와주는 방법이다.

바늘의 성형 기술만 확보하면 제품을 제조하는데 큰 어려움이 없으며, 값싸게 만들 수 있고, 사용자도 매우 쉽게 사용할 수 있는 장점이 있다. 전문화된 제품의 경우, 바늘 자체에 유효 성분을 채워넣어 피부에 롤링을 함과 동시에 해당 성분을 피부 심층부에 침투 시킬 수 있게 할 수도 있다.^{​6, 7}

하지만, 위에서 언급한 방법들의 경우 모두 보조적인 장치들은 사용해야한다는 점에 있어 사용자가 불편을 감수해야한다는 문제가 있다. 그렇기 때문에 궁극적으로는 제형의 첨단화가 크게 요구 된다.

● 경피 흡수 촉진을 위해 개발된 제형 

1. 고분자 수화젤과 마이셀

고분자 수화젤은 피부에 도포하는 순간 껍질의 구조가 변하여 내부의 유효 성분을 방출하고, 해당 유효성분이 피부 내부로 흡수 되게 해주는 제형인데, 불안정한 대신 경피 흡수율이 좋은 유효 성분을 대상으로 사용면 적절하다.^​8

고분자 마이셀의 경우에는 친수성 고분자와 소수정 고분자가 함께 해당 구조를 구축하고 있어서 내부에 저장한 유효 성분을 더 오랜 기간 동안 안정적으로 유지할 수 있고 일정한 속도로 방출할 수 있는 장점이 있다.

고분자 마이셀은 불안정한 유효성분을 1회 도포 후 오랜기간 동안 피부에 지속적으로 방출 및 흡수 시켜야할 때 사용하기 좋다.^​9

2. 나노 에멀젼 

나노 에멀젼의 경우, 각각의 에멀젼 입자 자체가 각질의 투과 장벽을 통과하기 용이한 크기인 100 - 500 nm이기에 에멀젼의 입자 자체로 투과 장벽을 침투하기 용이하며, 유효 성분 자체를 에멀젼 입자 안에 가둠으로써 안정성을 확보할 수 있다.

특히, 목적하는 유효 성분을 나노 에멀젼 형태로 감쌀 경우, 일반적인 용매에 녹인 상태에서 경피도포하는 것보다 우수한 경피 흡수 효율을 보여 준다.^{​10, 11}

3. 리포좀 

리포좀은 세포막 또는 각질층의 세포 간 지질과 구조적으로 유사한 인-지질 이중층으로 구성되어 있어, 리포좀이 세포막에 융합하면서 리포좀 내부의 유효 성분을 세포 내부로 전달하는 방식이다.

리포좀은 고전적으로 세포내로 원하는 여러 외부 물질을 전달하는 방식으로 여러 유전 공학 실험 등에서도 사용해온 방법으로써 검증된 방법이지만, 전달하려는 유효 성분이나 목적하는 세포의 종류에 따라 실제 전달률이 낮아지는 문제가 있다.^{​12, 13, 14}

탄성 리포좀이나 에토좀은 기존 리포좀의 문제를 보완하여 경피 흡수율를 개선한 것이다.^​15

각각의 제형들 중 산업적으로 가장 많이 선택되는 것은 고분자 마이셀과 나노 에멀전이다. 고분자 마이셀의 경우, 목적 유효 성분을 장시간 동안 안정한 상태로 서서히 방출하는 약제학적 특성상 경피 주사제 등에 많이 사용하고, 나노 에멀전은 앞서 기술했다시피 유효 성분의 안정성 확보와 경피 흡수 촉진 확보 모두를 할 수 있어 널리 선택된다. 그리고 결정적으로 고분자 마이셀과 나노 에멀전 모두 기술력 확보만 되면 제조 단가가 낮다는 장점이 있다.

반면, 다른 제형들의 경우 제조 단가가 높은 것이 문제이며 특히 리포솜의 경우 나노 에멀전 대비 단가 차이가 큰 것이 단점이다.

에멀전 기법의 경우, 최근 들어 입자의 크기를 더 미세하게 가공하는 마이크로 에멀전 공법이 개발됨에 따라 입자 크기를 10 - 100 nm까지 줄임으로써 경피 흡수율을 더 끌어올리고 나노 에멀젼 대비 온도에 대해 더 안정하고 제조 단가도 더 저렴한 제형 개발에 성공하였다.

그렇기 때문에 목적하는 효과 등에 따라 선택할 수 있는 제형의 폭이 더 넓어진 상황이다.^​16 

최근에는 제형뿐만 아니라 유효 성분자체를 나노입자화하는 시도가 많이 진행되고 있다.

유효 성분의 분자량이 500 nm 이하면 상관이 없지만, 이를 초과할 경우 각질층 투과에 어려움을 겪게 된다. 이럴 경우 유효 성분의 분자 구조와 이에 해당하는 수용체 구조를 분석한 후, 유효 성분을 작은 단위로 재합성을 하여 동등하거나 그 이상의 효과를 내면서 크기는 더 작은 화학적 합성 유도체를 만들어낸다.

하지만, 지구상의 모든 천연물 중 인간이 화학적으로 재합성을 할 수 있는 것은 10% 미만이다. 그렇기에 유효 성분을 위와 같이 화학적으로 재합성 할 수 없는 상황이라면 대부분 해당 물질의 사용을 포기할 수 밖에 없다.

그렇지만, 이를 가능하게 해 줄 수 있는 기술이 있다. Cell penetrating peptides(CPP)는 통상적으로 5 - 30개 정도의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드로서 대부분 양전하를 띄고 있으며, 강제적으로 세포막을 투과하여 세포질 내부로 들어가는 특성을 가지고 있다. 이 CPP뒤에는 단백질 공학 기술로 원하는 유효 성분을 부착할 수 있다.^​17

이 기술을 이용하면 분자량이 거대한 물질도 세포 안으로 전달할 수 있다. 다만, 아직까지 양산화 공정 등 넘어야할 산이 많아 본격적인 산업화가 되지 않고 있는 상황이다.

경피 흡수 촉진 및 전반적인 고도화된 경피 전달 시스템의 연구개발은 지속적으로 이루어지고 있다. 이는 화장품 산업뿐만 아니라 의약품 분야에서도 필수적인 기술이기 때문이다.

[참고 자료]

1. Ji-Yeon Chung, Hyo-Sun Han, The Recent Trend of Percutaneous Absorption Used in Cosmetics, Kor. J. Aesthet. Cosmetol., 2014, 12(5); 597-605

2. Ana M. Sousa, Maria J. Pereira, Henrique A. Matos, Oil-in-water and water-in-oil emulsions formation and demulsification, Journal of Petroleum Science and Engineering, 2022 - https://doi.org/10.1016/j.petrol.2021.110041

3. Matthieu Roustit, Sophie Blaise, Jean-Luc Cracowski, Trials and tribulations of skin iontophoresis in therapeutics, Br J Clin Pharmacol., 2014, 77(1): 63–71.

4. Anne-Rose Denet, Rita Vanbever, Véronique Préat, Skin electroporation for transdermal and topical delivery, Adv Drug Deliv Rev., 2004, 27;56(5):659-74.

5. Donghee Park, Jongho Won, Gyounjung Lee, Yongheum Lee, Chul-Woo Kim, Jongbum Seo, Sonophoresis with ultrasound-responsive liquid-core nuclei for transdermal drug delivery, Skin Res Technol., 2022, 28:291-298

6. Aashim Singh, Savita Yadav, Microneedling: Advances and widening horizons, Indian Dermatol Online J. 2016, 7(4): 244–254.

7. 김은주, 정현기, 김성준. 마이크로니들 시술에 의한 발효제품의 피부 재생 및 항상성 강화 기술. 한국생물공학회, 25: 116-122, 2010.

8. 이은미, 김규식, 김범상, P (MAA-co-PEGMA) 수화젤의 조성과 탑재 pH가 화장품 활성물질의 탑재효율에 미치는 영향., 한국고분자학회, 33: 441-445, 2009.

9. 임규남, 김선영, 김민지, 박수남, Quercetin과 Rutin을 함유하 는 PCL-b-PEG 고분자 미셀의 특성 및 피부 흡수에 관한 In vitro 연구, 한국고분자학회지, 36: 420-426, 2012.

10. 임명선, 박민아, 박수남, 피부 흡수 증진을 위한 마디풀 추출물 함유 나노에멀젼 제조에 관한 연구, 한국공업화학회, 23: 222-227, 2012.

11. 원보령, 강명규, 안유진, 박수남, 에멀젼 반전법으로 제조된 쿼세틴을 함유하는 나노에멀젼에 대한 에탄올의 영향, 대한화장품학회, 35: 79-89, 2009.

12. 조나래, 구현아, 박수아, 한샛별, 박수남, Isoquercitrin의 세포 보호 작용과 피부 흡수 증진을 위한 리포좀 제형 연구, 대한화장품학회, 38: 103-118, 2012.

13. Dubey V, Mishra D, Jain NK, Melatonin loaded ethanolic liposomes : physicochemical characterization and enhanced transdermal delivery. Eur. J. Pharm. Biopharm., 67: 398-405, 2007.

14. Elsayed MA, Abdallah Y, Naggar F, Khalafallah M., Deformable liposomes and ethosomes: Mechanism of enhanced skin delivery., Int. J. Pharm., 332: 60-66, 2007.

15. 안은정, 심종원, 최장원, 김진웅, 박원석, 김한곤, 박기동, 한성식, 에토좀 입자크기와 멤브레인 특성 조절을 통한 약물의 경피흡수능 향상. 대한화장품학회지, 36: 105-113, 2010.

16. C. Solans, M.J. García-Celma, Microemulsions and Nano-emulsions for Cosmetic Applications, Cosmetic Science and Technology, 2017, pp. 507-518

17. Sanjay G. Patel, Edward J. Sayers, Lin He, Rohan Narayan, Thomas L. Williams, Emily M. Mills, Rudolf K. Allemann, Louis Y. P. Luk, Arwyn T. Jones, Yu-Hsuan Tsai, Cell-penetrating peptide sequence and modification dependent uptake and subcellular distribution of green florescent protein in different cell lines, Scientific Reports, 2019, 9:6298 - https://doi.org/10.1038/s41598-019-42456-8